Препараты на основе семаглутида — Ozempic и Wegovy — в среднем позволяют сбросить до 15% жировой массы тела. Однако от 10% до 30% пациентов попадают в категорию «неответчиков»: после полугода лечения максимальной переносимой дозой они теряют менее 5% веса.
Механизм действия и определение неэффективности
Семаглутид — агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Препарат копирует работу естественного гормона кишечника, который выделяется после еды. Этот гормон запускает цепочку реакций, регулирующих вес: стимулирует выработку инсулина для контроля сахара в крови, замедляет опорожнение желудка (создавая длительное чувство сытости) и отправляет сигналы в центры голода мозга, подавляя аппетит.
Факторы, снижающие эффективность препарата
Многие пациенты, которых относят к неответчикам, принимают лекарство неправильно или бросают лечение до наступления терапевтического эффекта. Исследования показывают: от 20% до 60% людей прекращают прием в течение первого года, а широко распространены дозы ниже рекомендованных.
На эффективность семаглутида влияют и другие факторы. Инсулинорезистентность — когда клетки перестают реагировать на инсулин — может блокировать действие препарата. Нарушения сна тоже снижают результат: плохой сон задерживает выработку естественного GLP-1. Кроме того, прием других лекарств, вызывающих набор веса (кортикостероиды, психотропные препараты, включая антидепрессанты), ослабляет эффект препаратов класса GLP-1.
Влияние пола и генетических особенностей
Пол играет роль: женщины, принимающие семаглутид, стабильно теряют больше веса, чем мужчины. Обзор 47 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 23 000 пациентов показал, что наибольший эффект снижения веса наблюдался у молодых женщин без диабета (то есть с лучшей чувствительностью к инсулину). Одна из причин — более высокий уровень эстрогена, который улучшает чувствительность к инсулину и стимулирует секрецию GLP-1.
Генетическая предрасположенность тоже определяет результат. Ученые выявили варианты гена, кодирующего фермент PAM (пептидил-глицин альфа-амидирующая монооксигеназа), которые вызывают резистентность к GLP-1. Эта мутация встречается примерно у 10% населения. Люди с таким изменением имеют более высокий уровень циркулирующего GLP-1, но без ожидаемого биологического эффекта — им нужно больше гормона для достижения того же ответа, что у людей без мутации.
Исследование генетики почти 28 000 человек, принимавших препараты класса GLP-1, выявило особенности в генах рецепторов GLP-1R и GIPR. Эти отличия влияли и на потерю веса, и на побочные эффекты. Носители таких изменений имели в среднем более высокий индекс массы тела (ИМТ) и массу тела, а также чаще страдали сахарным диабетом 1 типа и другими метаболическими нарушениями.
Типы голода и причины ожирения
Организм работает на основе четырех разных типов голода. Если препарат бьет не по основной причине ожирения конкретного человека, реакция будет слабой. Первый тип — базовый медленный голод: минимальное количество калорий для функционирования организма (метаболическая скорость). Второй — «голодный кишечник», связанный с реальной физиологической потребностью в еде. Третий — «голодный мозг»: еда по привычке или из-за стресса. Четвертый — эмоциональный голод: человек ест, чтобы справиться с чувствами.
Для пациентов с эмоциональным голодом препараты GLP-1 не устраняют коренную причину тревоги и депрессии, которые провоцируют переедание. Японское наблюдательное исследование показало: люди, склонные к эмоциональному перееданию, реже добивались значительной потери веса на GLP-1. В таких случаях помогает когнитивно-поведенческая терапия. Пациентам с «голодным кишечником» диета с высоким содержанием белка и клетчатки может усилить эффект препарата.
Для «голодного мозга» полезно переключение на двойные агонисты, например тирзепатид (торговое название Mounjaro), который воздействует на два пищеварительных гормона: GLP-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). Для борьбы с базовым медленным голодом врачи рекомендуют силовые тренировки — они повышают скорость метаболизма в покое.
Влияние на физическую активность и мышечную массу
Препараты для снижения веса уменьшают не только жир, но и мышцы, поэтому физическая активность критична для сохранения силы и здоровья. Исследования зафиксировали снижение среднего количества ежедневных шагов с 5 047 до 4 487, а время физической активности умеренной и высокой интенсивности (MVPA) сократилось с 28 до 22 минут в день.
Исследователи не нашли доказательств, что потеря веса с помощью этих лекарств ведет к росту физической активности. «Хотя многие предполагают, что похудение естественным образом увеличивает активность, наше исследование говорит об обратном. Результаты подтверждают: упражнения не могут быть необязательными для людей, принимающих эти препараты. Им нужны целевые вмешательства, поощряющие физическую активность наряду с медикаментозным лечением ожирения», — заявил Махарджан.
Развитие прецизионной медицины ожирения — анализа уникальных генов и образа жизни пациента для подбора правильного лекарства — специалисты называют следующим шагом в терапии. Генетическое тестирование на варианты, связанные с неответом, пока не стало массовым, но оно помогает назначать пациентам те терапии, которые работают лучше именно для них.
